En el siglo XVIII, se produjo la recuperación de la población indígena local, que había sufrido una disminución debido a enfermedades durante la conquista. Algunos curacas lograron alcanzar importantes posiciones sociales y económicas en la sociedad, lo que se conoce como el Renacimiento Inca. La crisis económica, la pérdida de poder de la Corona Española en Europa debido a la invasión de Napoleón y las Nuevas Leyes impuestas por la Corona Borbónica favorecieron el levantamiento indígena.
La Rebelión de Tupac Amaru II
Uno de los levantamientos indígenas más significativos, aunque sin éxito, fue la rebelión de Tupac Amaru en 1780. Jose Gabriel Condorcanqui, conocido como Tupac Amaru II, fue un patriota peruano que luchó por los derechos indígenas y fue una inspiración para la lucha por la independencia de Perú. Adoptó su nombre de su bisabuelo, el Inca Tupac Amaru.
Tupac Amaru II, curaca de la región de Cusco, se inspiró en las colonias británicas del norte que estaban luchando por su independencia. En 1780, lideró a un grupo de 60,000 hombres en el primer gran levantamiento inca contra los colonizadores españoles. Aunque inicialmente tuvo éxito, la administración local respondió movilizando tropas desde Lima y otras ciudades para detener el levantamiento y evitar que Cusco cayera en manos de los rebeldes. En abril de 1781, Tupac Amaru II y su familia fueron capturados y torturados, y posteriormente ejecutados en la plaza principal de la ciudad de Cusco.
La rebelión de Tupac Amaru inspiró a otros a luchar por la independencia y se produjeron otros levantamientos regionales. En 1780, en la región del Altiplano, Tupac Katari, con la ayuda de Diego Condorcanqui, hermano de Tupac Amaru, tomó el control de La Paz durante seis meses antes de ser capturado y ejecutado. Otras rebeliones, como la de Huanuco en 1812 y Cusco en 1814, fueron reprimidas y sus rebeldes ejecutados públicamente. Como resultado, los descendientes de los incas fueron perseguidos y ejecutados, y algunos de ellos fueron enviados a prisiones en España donde murieron.